Contra indicatie
4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Indicatie
4.1 Therapeutische indicaties Tyenne, in combinatie met methotrexaat (MTX), is geïndiceerd voor: • de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassenen die niet eerder werden behandeld met MTX. • de behandeling van matige tot ernstige actieve RA bij volwassenen met een ontoereikende respons op of een intolerantie voor een eerdere behandeling met één of meerdere disease�modifying anti-rheumatic drugs (DMARD’s) of tumor necrose factor (TNF) antagonisten. Tyenne kan als monotherapie worden gegeven aan deze patiënten in geval van intolerantie voor MTX of wanneer voortzetten van de behandeling met MTX niet geschikt is. Tocilizumab, in combinatie met methotrexaat, vermindert de mate van progressie van gewrichtsschade, aangetoond middels röntgenonderzoek, en verbetert het lichamelijk functioneren.
Tyenne is geïndiceerd voor de behandeling van coronavirusziekte 2019 (COVID-19) bij volwassenen die systemische corticosteroïden krijgen en die aanvullende zuurstof of mechanische beademing nodig hebben. Tyenne is geïndiceerd voor de behandeling van actieve systemische juveniele idiopathische artritis (sJIA) bij patiënten van 2 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met NSAID’s en systemische corticosteroïden. Tyenne kan als monotherapie worden gegeven (in geval van intolerantie voor MTX of wanneer behandeling met MTX niet geschikt is) of in combinatie met MTX. Tyenne is, in combinatie met methotrexaat (MTX), geïndiceerd voor de behandeling van juveniele idiopathische polyartritis (pJIA; reumafactor positief of negatief en uitgebreide oligoartritis) bij patiënten van 2 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met MTX. Tyenne kan als monotherapie worden gegeven in geval van onverdraagbaarheid van MTX of wanneer continuering van behandeling met MTX niet geschikt is. Tyenne is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende cytokine-release syndrome (CRS) geïnduceerd door chimerische antigeenreceptor (CAR) T-cellen bij volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder.
Gebruik
Tyenne is geïndiceerd voor de behandeling van coronavirusziekte 2019 (COVID-19) bij volwassenen die systemische corticosteroïden krijgen en die aanvullende zuurstof of mechanische beademing nodig hebben.
Tyenne is geïndiceerd voor de behandeling van actieve systemische juveniele idiopathische artritis (sJIA) bij patiënten van 2 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met NSAID’s en systemische corticosteroïden. Tyenne kan als monotherapie worden gegeven (in geval van intolerantie voor MTX of wanneer behandeling met MTX niet geschikt is) of in combinatie met MTX.
Tyenne is, in combinatie met methotrexaat (MTX), geïndiceerd voor de behandeling van juveniele idiopathische polyartritis (pJIA; reumafactor positief of negatief en uitgebreide oligoartritis) bij patiënten van 2 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met MTX. Tyenne kan als monotherapie worden gegeven in geval van onverdraagbaarheid van MTX of wanneer continuering van behandeling met MTX niet geschikt is.
Tyenne is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende cytokine-release syndrome (CRS) geïnduceerd door chimerische antigeenreceptor (CAR) T-cellen bij volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder.
4.2 Dosering en wijze van toediening Behandeling met Tyenne moet worden geïnitieerd door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die ervaring hebben met de diagnose en behandeling van RA, COVID-19, sJIA, pJIA of CRS.
De patiëntenwaarschuwingskaart moet worden verstrekt aan alle patiënten die met Tyenne worden behandeld.
Dosering RA-patiënten De aanbevolen dosering is 8 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 4 weken. Bij patiënten die meer dan 100 kg wegen, worden doses hoger dan 800 mg per infusie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). Doses hoger dan 1,2 g zijn niet onderzocht in klinische studies (zie rubriek 5.1). Dosisaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen (zie rubriek 4.4). • Leverenzymafwijkingen Laboratorium-waarde Actie
1 tot 3 x Upper Limit of Normal (ULN) Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen. Bij aanhoudende stijging binnen dit bereik, verlaag de Tyenne dosering naar 4 mg/kg of onderbreek de behandeling met Tyenne totdat de alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) zijn genormaliseerd. Herstart de behandeling met 4 mg/kg of 8 mg/kg, indien klinisch verantwoord. 3 tot 5 x ULN (bevestigd middels herhaald testen, zie rubriek 4.4) Onderbreek de behandeling met Tyenne tot de waarde van < 3 x ULN is bereikt en volg de hierboven beschreven aanbevelingen voor de waarde > 1 tot 3 ULN. Bij een aanhoudende stijging van > 3 x ULN; staak de behandeling met Tyenne. Laboratorium-waarde Actie 5 x ULN Staak de behandeling met Tyenne. • Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC) Bij patiënten die niet eerder met tocilizumab zijn behandeld, wordt starten van de behandeling niet aanbevolen als de patiënt een absoluut aantal neutrofielen (ANC) lager dan 2 x 10^9/l heeft. Laboratorium-waarde (cellen x 10^9/l) Actie ANC > 1 Handhaaf de dosering. ANC 0,5 tot 1 Onderbreek de behandeling met Tyenne. Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 10^9/l; hervat de behandeling met Tyenne met een dosering van 4 mg/kg en verhoog tot 8 mg/kg, indien klinisch verantwoord. ANC < 0,5 Staak de behandeling met Tyenne. • Laag aantal trombocyten Laboratorium-waarde (cellen x 10^3/μl) Actie 50 tot 100 Onderbreek de behandeling met Tyenne. Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 10^3/μl is; hervat de behandeling met Tyenne met een dosering van 4 mg/kg en verhoog tot 8 mg/kg, indien klinisch verantwoord. < 50 Staak de behandeling met Tyenne. COVID-19-patiënten De aanbevolen dosering voor de behandeling van COVID-19 is 8 mg/kg gegeven als één intraveneuze infusie gedurende 60 minuten, bij patiënten die systemische corticosteroïden krijgen en die aanvullende zuurstof of mechanische beademing nodig hebben (zie rubriek 5.1). Als de klinische klachten of verschijnselen erger worden of niet verbeteren na de eerste dosis, mag één extra infusie Tyenne 8 mg/kg worden toegediend. Het interval tussen de twee infusies moet ten minste 8 uur zijn. Bij patiënten die meer dan 100 kg wegen, worden doses hoger dan 800 mg per infusie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). Toediening van Tyenne wordt niet aanbevolen bij patiënten met COVID-19 bij wie sprake is van een van de volgende laboratoriumafwijkingen: Type laboratoriumonderzoek Laboratoriumwaarde Actie Leverenzymen > 10 x ULN Toediening van Tyenne wordt niet aanbevolen Absoluut aantal neutrofielen < 1 x 10^9/l Aantal trombocyten < 50 x 10^3/μl Cytokine-release syndrome (CRS) (volwassenen en pediatrische patiënten) De aanbevolen dosering voor de behandeling van CRS is 8 mg/kg gegeven als intraveneuze infusie gedurende 60 minuten bij patiënten die 30 kg of meer wegen of 12 mg/kg bij patiënten die minder dan 30 kg wegen. Tyenne kan alleen of in combinatie met corticosteroïden worden gegeven. Indien er geen klinische verbetering van de klachten en verschijnselen van CRS optreedt na de eerste dosis, mogen er maximaal 3 additionele doseringen van Tyenne worden toegediend. Het interval tussen de opeenvolgende doseringen moet ten minste 8 uur zijn. Doses boven de 800 mg per infusie worden niet aanbevolen bij patiënten met CRS. Patiënten met ernstige of levensbedreigende CRS hebben vaak cytopenie of een verhoogde ALAT of ASAT vanwege de onderliggende maligniteit, de voorafgaande lymfocytenafbrekende chemotherapie of CRS. Speciale populaties Pediatrische patiënten sJIA-patiënten De aanbevolen dosering voor patiënten ouder dan 2 jaar is 8 mg/kg eenmaal per 2 weken bij patiënten die 30 kg of meer wegen, of 12 mg/kg eenmaal per 2 weken bij patiënten die minder dan 30 kg wegen. De dosis dient berekend te worden op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt bij elke toediening. Een wijziging in de dosis dient alleen gebaseerd te zijn op een consistente verandering in het lichaamsgewicht van de patiënt in de tijd. De veiligheid en werkzaamheid van intraveneus tocilizumab bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Bij afwijkingen in laboratoriumonderzoek worden onderbrekingen van de toediening van tocilizumab aanbevolen bij sJIA-patiënten zoals vermeld in onderstaande tabellen. Indien passend, dient de dosis van gelijktijdig toegediend MTX en/of andere geneesmiddelen aangepast te worden of dient toediening hiervan te worden gestaakt, en dient toediening van tocilizumab onderbroken te worden totdat de klinische situatie geëvalueerd is. Aangezien er bij sJIA veel comorbiditeit is die invloed kan hebben op laboratoriumonderzoek, dient de beslissing om te stoppen met Tyenne bij een afwijking in het laboratoriumonderzoek gebaseerd te zijn op de medische beoordeling van de individuele patiënt. • Leverenzymafwijkingen Laboratorium-waarde Actie 1 tot 3 x ULN Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen. Bij aanhoudende stijging binnen dit bereik, onderbreek de behandeling met Tyenne totdat de ALAT/ASAT zijn genormaliseerd. 3 x ULN tot 5 x ULN Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen. Onderbreek de behandeling met Tyenne tot < 3 x ULN en volg de aanbevelingen hierboven voor > 1 tot 3 x ULN. 5 x ULN Staak de behandeling met Tyenne. De beslissing om te stoppen met Tyenne bij sJIA vanwege een afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de medische beoordeling van de individuele patiënt. • Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC) Laboratorium-waarde (cellen x 10^9/l) Actie ANC > 1 Handhaaf de dosering. ANC 0,5 tot 1 Onderbreek de behandeling met Tyenne. Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 10^9/l; hervat de behandeling met Tyenne. ANC < 0,5 Staak de behandeling met Tyenne. De beslissing om te stoppen met Tyenne bij sJIA vanwege een afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de medische beoordeling van de individuele patiënt. • Laag aantal trombocyten Laboratorium-waarde (cellen x 10^3/μl) Actie 50 tot 100 Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen. Onderbreek de behandeling met Tyenne. Wanneer trombocytenaantal > 100 x 10^3/μl is; hervat de behandeling met Tyenne. < 50 Staak de behandeling met Tyenne. De beslissing om te stoppen met Tyenne bij sJIA vanwege een afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de medische beoordeling van de individuele patiënt. Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om het effect te bepalen van verlaging van de dosis tocilizumab vanwege afwijkingen in laboratoriumonderzoek bij sJIA-patiënten. De beschikbare gegevens suggereren dat klinische verbetering wordt gezien binnen 6 weken na het starten van de behandeling met tocilizumab. Voortzetten van de therapie moet zorgvuldig worden overwogen bij een patiënt die binnen deze tijd geen verbetering laat zien. pJIA-patiënten De aanbevolen dosering voor patiënten ouder dan 2 jaar is 8 mg/kg eenmaal per 4 weken bij patiënten die 30 kg of meer wegen, of 10 mg/kg eenmaal per 4 weken bij patiënten die minder dan 30 kg wegen. De dosis dient berekend te worden op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt bij elke toediening. Een wijziging in de dosis dient alleen gebaseerd te zijn op een consistente verandering in het lichaamsgewicht van de patiënt in de tijd. De veiligheid en werkzaamheid van intraveneus tocilizumab bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Bij afwijkingen in laboratoriumonderzoek worden onderbrekingen van de toediening van tocilizumab aanbevolen bij pJIA-patiënten zoals vermeld in onderstaande tabellen. Indien passend, dient de dosis van gelijktijdig toegediend MTX en/of andere medicijnen aangepast te worden of dient toediening hiervan gestaakt te worden, en dient toediening van tocilizumab onderbroken te worden totdat de klinische situatie geëvalueerd is. Aangezien er bij pJIA veel comorbiditeit is die invloed kan hebben op laboratoriumonderzoek, dient de beslissing om te stoppen met Tyenne bij een afwijking in het laboratoriumonderzoek gebaseerd te zijn op de medische beoordeling van de individuele patiënt. • Leverenzymafwijkingen Laboratoriumwaarde Actie 1 tot 3 x ULN Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen. Bij aanhoudende stijging binnen dit bereik; onderbreek de behandeling met Tyenne tot ALAT/ASAT zijn genormaliseerd. 3 x ULN tot 5 x ULN Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen. Onderbreek de behandeling met Tyenne tot < 3 x ULN en volg de aanbevelingen hierboven voor > 1 tot 3 x ULN. 5 x ULN Staak de behandeling met Tyenne. De beslissing om te stoppen met Tyenne bij pJIA vanwege een afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de medische beoordeling van de individuele patiënt. • Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC) Laboratoriumwaarde (cellen x 10^9/l) Actie ANC > 1 Handhaaf de dosering. ANC 0,5 tot 1 Onderbreek de behandeling met Tyenne. Wanneer ANC toeneemt tot > 1 x 10^9/l; hervat Tyenne. ANC < 0,5 Staak de behandeling met Tyenne. De beslissing om te stoppen met Tyenne bij pJIA vanwege een afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de medische beoordeling van de individuele patiënt. • Laag aantal trombocyten Laboratoriumwaarde (cellen x 10^3/μl) Actie 50 tot 100 Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen. Onderbreek de behandeling met Tyenne. Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 10^3/μl is; hervat de behandeling met Tyenne. < 50 Staak de behandeling met Tyenne. De beslissing om te stoppen met Tyenne bij pJIA vanwege een afwijking in het laboratoriumonderzoek dient gebaseerd te zijn op de medische beoordeling van de individuele patiënt. Verlaging van de dosis tocilizumab vanwege afwijkingen in laboratoriumonderzoek is niet onderzocht bij pJIA-patiënten. De beschikbare gegevens suggereren dat klinische verbetering wordt gezien binnen 12 weken na het starten van de behandeling met tocilizumab. Voortzetten van de therapie moet zorgvuldig worden overwogen bij een patiënt die binnen deze tijd geen verbetering laat zien. Ouderen Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij oudere patiënten > 65 jaar. Verminderde nierfunctie Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie. Tocilizumab is niet onderzocht bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2). Bij deze patiënten moet de nierfunctie nauwgezet worden gecontroleerd. Verminderde leverfunctie Tocilizumab is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Daarom kunnen geen aanbevelingen worden gedaan met betrekking tot de dosering. Wijze van toediening Na verdunning dient Tyenne voor RA-, sJIA-, pJIA-, CRS- en COVID-19-patiënten als intraveneuze infusie te worden toegediend gedurende 1 uur. RA-, sJIA-, pJIA-, CRS- en COVID-19-patiënten ≥ 30 kg Tyenne dient aseptisch te worden verdund tot een eindvolume van 100 ml, met steriele, pyrogeenvrije natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of 4,5 mg/ml (0,45%) oplossing voor injectie door middel van een aseptische techniek. Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6. sJIA-, pJIA- en CRS-patiënten < 30 kg Tyenne dient aseptisch te worden verdund tot een eindvolume van 50 ml, met steriele, pyrogeenvrije natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of 4,5 mg/ml (0,45%) oplossing voor injectie door middel van een aseptische techniek. Voor instructies over verdunning van het medicijn voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6. Wanneer klachten en symptomen van een infusiegerelateerde reactie optreden, vertraag of stop dan de infusie en dien onmiddellijk passende medicatie/ondersteunende zorg toe, zie rubriek 4.4.
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel Het veiligheidsprofiel is afkomstig van 4510 patiënten behandeld met tocilizumab in klinische onderzoeken; de meerderheid van deze patiënten nam deel aan RA-onderzoeken bij volwassenen (n = 4009), terwijl de rest van de ervaring van GCA- (n = 149), pJIA- (n = 240) en sJIA-onderzoeken (n = 112) komt. Het veiligheidsprofiel van tocilizumab tussen deze indicaties blijft vergelijkbaar en ongedifferentieerd. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren infecties van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis, hoofdpijn, hypertensie en een verhoogde ALAT-spiegel. De meest ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties, complicaties van diverticulitis en overgevoeligheidsreacties. Overzicht van de bijwerkingen in tabelvorm Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en/of spontane meldingen na het op de markt brengen van tocilizumab en meldingen uit de literatuur en niet-interventionele onderzoeksprogramma’s zijn weergegeven in tabel 1 naar MedDRA-systeem/orgaanklasse. De bijbehorende frequentiecategorie van elke bijwerking is gebaseerd op de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tabel 1: Bijwerkingen die optraden bij patiënten behandeld met tocilizumab MedDRA systeem/orgaanklasse Frequentiegroepen en voorkeurstermen Zeer vaak Vaak Soms Zelden Infecties en parasitaire aandoeningen Bovenste luchtweginfecties Cellulitis, Pneumonie, Orale herpes simplex, Herpes zoster Diverticulitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Leukopenie, Neutropenie, Hypofibrinogenemie Immuunsysteemaandoeningen Anafylaxie (fataal)1,2,3 Endocriene aandoeningen Hypothyreoïdie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypercholesterolemie* Hypertriglyceridemie Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn, Duizeligheid Oogaandoeningen Conjunctivitis Bloedvataandoeningen Hypertensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Hoesten, Dyspneu Maagdarmstelselaandoeningen Buikpijn, Ulceraties in de mond, Gastritis Stomatitis, Maagulcus Lever- en galaandoeningen Behandelinggeïnduceerde leverschade, Hepatitis, Geelzucht. Zeer zelden: Leverfalen Huid- en onderhuidaandoeningen Huiduitslag, Pruritus, Urticaria Stevens-Johnson-syndroom Nier- en urinewegaandoeningen Nefrolithiase Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Reacties op de injectieplaats Perifeer oedeem, Overgevoeligheidsreactie Onderzoeken Levertransaminasen-stijging, Gewichtstoename, Stijging totaal bilirubine* * inclusief verhogingen die verzameld zijn via routinematige controles in een laboratorium (zie tekst hieronder) 1 Zie rubriek 4.3 2 Zie rubriek 4.4 3 Deze bijwerking werd gemeld na het in de handel brengen, maar werd niet waargenomen tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken. De frequentiecategorie is geschat als de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval berekend op basis van het totaal aantal patiënten blootgesteld aan tocilizumab in klinische onderzoeken. Infecties In de 6 maanden durende gecontroleerde studies was het aantal van alle gemelde infecties bij de behandeling met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD’s 127 voorvallen per 100 patiëntjaren vergeleken met 112 voorvallen per 100 patiëntjaren bij placebo plus DMARD’s. In de populatie met langdurige blootstelling was het totale aantal infecties met tocilizumab 108 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling. In de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies, was het aantal gemelde ernstige infecties met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD’s 5,3 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling vergeleken met 3,9 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling bij de placebo plus DMARD-groep. In het monotherapieonderzoek was het aantal gemelde ernstige infecties 3,6 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling in de tocilizumabgroep en 1,5 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling bij de MTX-groep. Bij de populatie met langdurige blootstelling was het totale aantal ernstige infecties (bacterieel, viraal en schimmel) 4,7 voorvallen per 100 patiëntjaren. De gemelde ernstige infecties, enkele met fatale afloop, waren o.a. actieve tuberculose, hetgeen zich kan presenteren met intrapulmonale of extrapulmonale ziekte, invasieve pulmonale infecties, waaronder candidiasis, aspergillose, coccidioïdomycose en pneumocystis jiroveci, pneumonie, cellulitis, herpes zoster, gastro-enteritis, diverticulitis, sepsis en bacteriële artritis. Gevallen van opportunistische infecties zijn gemeld. Interstitiële longziekte Het risico op het ontwikkelen van infecties kan toenemen bij een verminderde longfunctie. Er zijn postmarketingmeldingen van interstitiële longziekten (waaronder pneumonitis en longfibrose), waarvan sommige een fatale afloop hadden. Gastro-intestinale perforatie Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies was het totale aantal gastro-intestinale perforaties 0,26 voorvallen per 100 patiëntjaren bij behandeling met tocilizumab. Bij de populatie met langdurige blootstelling was het totaal aantal gastro-intestinale perforaties 0,28 voorvallen per 100 patiëntjaren. Gastro-intestinale perforaties bij gebruik van tocilizumab werden voornamelijk gemeld als complicaties van diverticulitis, waaronder gegeneraliseerde purulente peritonitis, lage gastro-intestinale perforaties, fistels en abcessen. Infusiegerelateerde reacties In de 6 maanden durende gecontroleerde studies zijn infusiegerelateerde bijwerkingen (specifieke gebeurtenissen die voorkomen gedurende of binnen 24 uur na infusie) bij 6,9 % van de patiënten in de tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD-groep en bij 5,1 % van de patiënten in de placebo plus DMARD-groep gemeld. Bijwerkingen die tijdens de infusie zijn gemeld waren voornamelijk episoden van hypertensie; bijwerkingen die binnen 24 uur na de infusie zijn gemeld waren hoofdpijn en huidreacties (uitslag en urticaria). Deze gebeurtenissen hadden geen gevolgen voor de behandeling. Het aantal anafylactische reacties (die voorkwamen bij in totaal 8 van de 4009 patiënten, 0,2 %) was verscheidene malen hoger bij de 4 mg/kg dosering vergeleken met de 8 mg/kg dosering. Klinisch significante overgevoeligheidsreacties geassocieerd met tocilizumab waarbij staken van de behandeling noodzakelijk was, zijn bij in totaal 56 van de 4009 (1,4 %) patiënten gemeld die tijdens de gecontroleerde en open-label klinische studies werden behandeld met tocilizumab. Deze reacties werden over het algemeen bij de 2e tot aan de 5e infusie van tocilizumab waargenomen (zie rubriek 4.4). Anafylaxie met fatale afloop is gemeld tijdens behandeling met tocilizumab intraveneus na het toekennen van de handelsvergunning (zie rubriek 4.4). Hematologische afwijkingen Neutrofielen Bij de 6 maanden durende gecontroleerde studies werd een afname van het neutrofielenaantal onder 1 x 10^9/l gezien bij 3,4% van de patiënten die behandeld werden met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD’s vergeleken met < 0,1% van de patiënten die behandeld werden met placebo plus DMARD’s. Bij ongeveer de helft van de patiënten die een absoluut neutrofielenaantal van < 1 x 10^9/l ontwikkelde, gebeurde dit binnen 8 weken na het starten van de therapie. Afname onder de 0,5 x 10^9/l is gemeld bij 0,3% van de patiënten die tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD’s kregen. Infecties met neutropenie zijn gemeld. Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en de incidentie van de daling van het aantal neutrofielen gelijk aan wat werd waargenomen bij de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies. Trombocyten In de 6 maanden durende gecontroleerde studies daalde het aantal trombocyten onder 100 x 10^3/μl bij 1,7% van de patiënten die behandeld werden met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD’s vergeleken met < 1% bij de patiënten die behandeld werden met placebo plus DMARD’s. Deze afname ging niet gepaard met geassocieerde bloedingen. Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en de incidentie van de daling van het aantal trombocyten gelijk aan wat werd waargenomen bij de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies. Na het in de handel brengen zijn zeer zelden gevallen van pancytopenie voorgekomen. Stijging van levertransaminasen Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde studies is een kortstondige stijging van ALAT/ASAT > 3 x ULN waargenomen bij 2,1% van de patiënten die behandeld werden met tocilizumab 8 mg/kg vergeleken met 4,9% van de patiënten die behandeld werden met MTX en bij 6,5% van de patiënten met 8 mg/kg tocilizumab plus DMARD vergeleken met 1,5% van de patiënten die behandeld werden met placebo plus DMARD. Toevoeging van potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. MTX) aan tocilizumab monotherapie resulteerde in een toename van de frequentie van deze stijgingen. Stijging van ALAT/ASAT > 5 x ULN werd gezien bij 0,7% van de patiënten die behandeld werden met tocilizumab monotherapie en bij 1,4% van de patiënten die behandeld werden met tocilizumab plus DMARD. Het merendeel van hen staakte de behandeling met tocilizumab definitief. Gedurende de dubbelblinde gecontroleerde periode is de incidentie van indirect bilirubine die hoger is dan de ULN, verzameld als routinematige laboratoriumparameter, 6,2% bij patiënten die behandeld werden met tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD werden behandeld. Een totaal van 5,8% van de patiënten had een verhoging van indirect bilirubine van > 1 tot 2 x ULN en 0,4% had een verhoging van > 2 x ULN. Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en de incidentie van de stijging van ALAT/ASAT gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies. Lipideparameters Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde onderzoeken, is een toename van de lipideparameters zoals totaal cholesterol, triglyceriden, LDL-cholesterol en/of HDL-cholesterol vaak gemeld. Met routinematige controles in het laboratorium werd waargenomen dat ongeveer 24% van de patiënten die bij klinische studies tocilizumab kregen, een aanhoudende stijging van de totaal cholesterol ≥ 6,2 mmol/l had, waarvan 15 % een aanhoudende stijging van LDL-cholesterol tot ≥ 4,1 mmol/l ervaarde. Stijgingen van lipideparameters reageerden op behandeling met lipideverlagende middelen. Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en de incidentie van de stijging van de lipideparameters gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies. Maligniteiten Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om de potentiële incidentie van maligniteiten als gevolg van blootstelling aan tocilizumab te bepalen. Langetermijnveiligheidsevaluaties zijn nog gaande. Huidreacties Na het in de handel brengen is zelden melding gedaan van stevens-johnsonsyndroom. Immunogeniciteit Tijdens de behandeling met tocilizumab kunnen zich anti-tocilizumabantilichamen ontwikkelen. Er kan een correlatie worden waargenomen tussen de ontwikkeling van antilichamen en de klinische respons of bijwerkingen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
